GPCR家族:结构与功能的系统性研究
在我国上海市科学技术委员会的资助(项目编号:22DZ2304300)支持下,澎湃新闻与《世界科学》共同推出系列科普文章,深度剖析2020年度上海市自然科学奖一等奖项目“G蛋白偶联受体结构与功能的系统性研究”。该项目由上海科技大学iHuman研究所刘志杰教授领导的研究团队获得。
时至今日,我们了解到G蛋白偶联受体(简称GPCR)是存在于细胞膜上的一种大量且普遍的受体家族,约有上千个编码此类受体的基因。它们调控了人类生理过程中的大部分已知环节,如视觉、味觉和嗅觉等感官方式。正因如此,目前FDA批准上市的药物中,约三分之一的靶点针对GPCRs,且这一比例还在持续增长。显然,这一庞大的、多样的受体家族在生命科学和医药研究领域具有举足轻重的地位。通过对GPCRs结构和功能的深入研究,它们不仅成为药物研发的主要目标,同时也为我们揭示了人体生理学的基本原理。
在当今的生物医学研究中,“受体”扮演着至关重要的角色。然而,直至最近的三四十年,人们才逐渐认可它们的存在。一个多世纪以来,细胞如何感知和响应外部刺激一直是一个关键的生物学问题。英国药理学家兰利(J. N. Langley)在20世纪初提出的“受体假说”,认为受体结构具有两个相互关联的功能:一是受体与化学物质或刺激物相互作用,很可能通过特定的方式结合它们;二是受体还可以影响细胞内的效应器,从而改变其功能。尽管兰利的假设在当时引起了很大的争议和质疑,但他的学生戴尔(Henry Hallett Dale)因胆碱能神经信号传导的研究,于1936年荣获诺贝尔奖。如今,科学家们已经确认乙酰胆碱受体是一种嵌入膜上的GPCR。
在很长一段时期内,许多科学家通过“旁敲侧击”的方式试图证明受体的存在,如厄尔·萨瑟兰。20世纪40年代,萨瑟兰致力于研究人在饥饿状态下能量代谢机制,开展了一系列有关肾上腺素和胰高血糖素刺激肝糖原转化为葡萄糖机制的实验。他发现,这些激素通过一种间接而复杂的方式,增加了肝脏内磷酸化酶的数量。然而,直到1956年,他才能够在完整的肝细胞中观察到肾上腺素的功能。但是,他在1957年表明这些激素可以通过一种离心的方式,激活肝脏匀浆中的酶。萨瑟兰及其同事进一步的研究表明,将肝脏匀浆离心后,其中的酶会失去活性,向离心后的上清液中加入激素也不能使其恢复活性。然而,当他们把激素加入到离心的细胞碎片中时,它们刺激了热稳定因子的形成,进而激活了酶。这个因子后来被分离出来,被称为3′,5′-单磷酸腺苷,更广为人知的名字是环AMP(cAMP),而那个酶也被命名为腺苷酸环化酶。萨瑟兰因此获得了1971年的诺贝尔生理学或医学奖。
萨瑟兰的工作表明肾上腺素激活一种膜酶——腺苷酸环化酶,它合成cAMP(一种细胞内第二信使),通过涉及蛋白激酶的信号级联确保糖原的水解。然而,肾上腺素等激素、神经递质(其中许多在当时已经被辨识)是如何被细胞识别的呢?于是,药理学家们“伪造”了受体的概念。在20世纪60年代后期,受体仍没有生化实体。然而,有很多与GPCR密切相关的科学发现尚未被发现。